Modos de acción de los oncogenes en tumores humanos asociados

FACTORES DE CRECIMIENTO

Son polipéptidos secretados por las células, cuya función es unirse a un receptor específico y estimular el crecimiento celular.

Ocupan la primera posición en la cascada de transmisión de señales y constituyen uno de los puntos que pueden estar alterados en una célula cancerosa. Dentro de este grupo, un ejemplo importante es el siguiente: el protooncogen sis codifica para la cadena beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) segregado desde  las plaquetas durante la coagulación. (1)

Fig. 1 Modelo que representa algunas de las fases implicadas en la transducción de la señal del factor de crecimiento

GENERALIDADES DEL CANCER

Principios Fundamentales: 

Causas del cáncer: Ciertos factores son capaces de provocar un cáncer en una proporción de los individuos expuestos a ellos. Entre éstos se encuentran: (2)

• En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal. Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir, los tumores son monoclonales).
• Las principales dianas del daño genético son cuatro clase de genes reguladores normales (protooncogenes, promotores del crecimiento, los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte celular programada –apoptosis- y los genes implicados en la reparación del ADN.

La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.

·         Herencia

·         Virus

·         Radiaciones Ionizantes

·         Productos químicos

·         Alteraciones inmunológicas

RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

Los receptores del factor de crecimiento en las células normales y en las cancerígenas son prácticamente las mismas, ambas son transmembrana con dominios externos de unión al ligando y dominios internos citoplasmáticos con unión a tirosina cinasa; con la única diferencia que el receptor transmembrana codificado a partir de un oncogén no necesita del factor de crecimiento para realizar sus funciones a partir de la tirosina cinasa. Es decir, este receptor transmembrana normalmente se activaría momentáneamente debido al estímulo del factor de crecimiento seguida de la dimerización y consecuente fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de señalización. Por otra parte los receptores mutados u oncógenas de estos receptores se asocian a la dimerización y activación sin unión al factor de crecimiento.

Los receptores pueden activarse por mutaciones, redistribución genética o sobreexpresión; por ejemplo el protooncogén RET es un receptor de tirosina cinasa para el factor neutrófico derivado de la línea celular glial durante el desarrollo neural  que puede mutar, causando así que la proteína RET que se codifica a través de ella, se asocie a las neoplasias endocrinas múltiples (NEM) tipo 2A y 2 B, así como también está presente en el carcinoma medular de tiroides familiar. El NEM tipo 2A causa dimerización y activación constitutivas conduciendo a carcinomas medulares de la tiroides y tumores suprarrenales y paratiroideos. El NEM 2B por su parte altera el sustrato especifico de la tirosina cinasa y conducen tumores tiroideos y suprarrenales sin alteración de las paratiroides.

Así también se han encontrado mutaciones en genes que codifican diferentes receptores, como en la leucemia, el FLT3 que codifica el receptor de tirosina cinasa similar al FMS, en esta el receptor PDGF está unido a un segmento de transcripción de ETS, causando una dimerización permanente de PDGF. (3)

PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL

Se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas que imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales. En su mayoría, estas proteínas se localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y las transmiten al núcleo de la célula. (4)

La oncoproteína transductora de señal mejor estudiada es la familia RAS de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (proteínas G).

El oncogén RAS: los genes RAS, de los cuales existen tres (HRAS, KRAS, NRAS), la mutación puntual de estos genes es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos.

RAS tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis. El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones: 1) intercambio de nucleótidos, que activa la proteína RAS, y 2) hidrolisis de GTP, que convierte el RAS activo, unido a GTP, en la forma inactiva, unida a GDP.

Se han identificado varias mutaciones puntuales de RAS diferentes en las células cancerosas. Los residuos afectados se sitúan en el bolsillo de unión de GTP o bien en la región  enzimática esencial para la hidrolisis de GTP, y por ello reducen considerablemente la actividad GTPasa de la proteína del RAS.

Alteraciones de las tirosina cinasas sin receptor: en algunos casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamiento cromosómicos que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva. Un ejemplo importante de este mecanismo oncógeno implica la tirosina cinasa c-ABL. (4,5) 

TABLA NO. 1

PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN LA TRADUCCIÓN DE LA SEÑAL.

PROTEINAS REGULADORAS NUCLEARES

La p53 es una de las principales proteínas relacionadas con los mecanismos de regulación de “puntos control” o check-points del ciclo celular, que centraliza la coordinación de otros procesos relacionados con el daño celular como son la reparación de daños en las bases o roturas dobles de cadena, la progresión del ciclo celular y la muerte por apoptosis. Es comúnmente denominado el “guardián del genoma”, porque mantiene la estabilidad genética celular. Su relación con el cáncer es bien conocida por la alta frecuencia de alteraciones observadas, como por la frecuencia de aparición de tumores en personas con mutaciones germinales de p53 (Síndrome Li-fraumeni). Además, en tumores que no muestran mutaciones del gen, la función de la proteína puede estar alterada debido a su secuestro citoplasmático por oncoproteínas virales. (6)

La proteína Bcl-2, es también un importante regulador de control y su gen codificador está en el cromosoma 18. En condiciones normales, la expresión de Bcl-2 disminuye cuando las células están maduras o cuando tienen que ser eliminadas, mientras que se expresa en células que deben sobrevivir, como las células hematopoyéticas precursoras y las células del sistema nervioso.Bcl-2 tiene un importante papel en la embriogénesis, donde la mayoría de las células expresan altos niveles de Bcl-2. En general, las células que la  expresan bloquean la apoptosis por lo que promueven la supervivencia celular, facilitando la adquisición de mutaciones y la transformación maligna.

Bax (Bcl-2 associated X protein) es una proteína cuyo gen codificador está en el cromosoma 19. Aunque posee una alta homología con la proteína Bcl-2 carece del dominio BH4. Participa en la ruta de apoptosis mitocondrial induciendo la liberación del citocromo C.

Se ha observado que Bax se asocia con el complejo del poro de la mitocondria (PT) que participa en la regulación del Ca²⁺ de la matriz, ph, potencial de membrana mitocondrial, etc. La proteína Bax se une a un componente de este complejo  induciendo la apertura del poro con la consiguiente rotura del potencial de membrana mitocondrial y liberación de moléculas pro-apoptóticas como el citocromo C. (7) 

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

El control del ciclo celular juega un papel fundamental en la regulación del número de células de los tejidos del organismo y cuando éste falla, puede dar como resultado el desarrollo de neoplasias. (8) La progresión del ciclo celular está regulado por la activación e inactivación de dos grandes grupos de proteínas llamadas: quinasas dependientes de ciclina  (CDKs) y las ciclinas.(9) Existe una familia de reguladores negativos denominados inhibidores de las CDKs (CDKIs) que bloquean la actividad de uno o varios complejos CDK/ciclina, así como las CDKs propiamente dichas. La familia de los CIP/WAF de los CDKI, compuesta por p21, p27, y p57, inhiben de forma extensa las CDK, otra familia de inhibidores los INK4, formado por p15, p16, p18, y p19 tiene efectos selectivos sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D.  Los CDKI están mutados frecuentemenete o por el contrario, silenciados en muchos tumores malignos humanos. (Figura No.2)

Cuando se afecta la expresión de ciclina D o de CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente en la transformación neoplásica, puesto que la amplificación en cuanto a expresión de los genes CDK4 aparece en melanomas, sarcomas y glioblastomas. (4)

Figura No.2

Ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 y ciclina E-CDK2 regula la transición G1 a S mediante fosforilación de la proteína RB (RB-P). Ciclina A-CDK2 y ciclina A-CDK1 son activas en la fase S. Ciclina B-CDK1 es esencial para la transición G2 a M.  Dos familias de CDKI pueden bloquear la actividad de las CD y la progresión a través del ciclo celular.

BIBLIOGRAFÍA

1. Maldonado, L.; Santos, N. y Cura, M. Tema 16: Neoplasis: Bases moleculares. Biología del crecimiento [En línea] Última revisión: 2008. [Accesado: 15 de agosto 2014] Disponible en: http://eusalud.uninet.edu/apuntes/tema_16.pdf
2. Factores del Crecimiento [En línea] [Accesado: 15 de agosto 2014] Disponible en: http://gmein.uib.es/registro/informacion/investigadores/informacion371.htm
3. Zanca, DIonisio Martín; Factores de crecimiento, receptores y oncogenes; Instituto de bioquímica CSIC; Departamento de biología y genética; Universidad de Salamanca; 2007; URL disponible en: http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/344/385
4. Robbins y Cotran, KumarVinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª. Edición, Madrid España, 2010. Elsevier. Cap 7.
5. Soto Cruz, Isabel. Revista especializada en ciencias de la salud [en línea] 6(1):45-50, 2003 [acceso 14 de agosto de 2014]. Disponible en: http://www.google.com.gt/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=web&cd=5&cad=rja&uact=8&ved=0CDwQFjAE&url=http%3A%2F%2Fwww.revistas.unam.mx%2Findex.php%2Fvertientes%2Farticle%2Fdownload%2F33242%2F30425&ei=f4TtU5r5M5HksAT6lYGIBA&usg=AFQjCNE7dE_mMmpVLsroxneN8bh8L_ML3w&sig2=JmZAuGUFgz6TSqmlwV0IJw
6. Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información. Bio-Cancer, Mèxico, septiembre 2012, URL disponible en: http://www.biocancer.com/journal/1365/2-apoptosis-y-proteinas-reguladoras
7. Michael W. King, Medical Biochemistry, LLC, Octubre 2013, Disponible en: http://themedicalbiochemistrypage.org/es/signal-transduction-sp.php
8. Rodriguez Gutierrez JC. Estudio de los reguladores del ciclo celular asociados al desarrollo de cáncer oral en una muestra de la provincia de Álava. [Tesis doctoral] Madrid: Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Odontología; 2010.
9. Biocancer.com, Regulación del ciclo celular [En línea]. Canarias: biocancer.com; 2010; [accesado 14 ago 2014]. Disponible en: http://www.biocancer.com/journal/1218/4-regulacion-del-ciclo-celular